汞 (Hg) 被世界卫生组织 (WHO) 列为十大威胁健康的化学物质之一，成为仅次于PM_2.5和臭氧污染的全球第三大污染（WHO，2017）。汞可通过呼吸、饮食及皮肤接触进入人体，并作用于肾脏，引起肾脏近段小管和肾小球的损伤（Xu等，2018）。据报道，汞暴露可导致肾脏上皮细胞凋亡（Wood James等，2019），并激活肾脏细胞自噬（El Asar等，2019）。此外，近期研究证实，汞暴露可通过多种机制导致肾脏细胞铁死亡（Dong等，2022；Chu等，2022）。然而，目尚不清楚汞如何与蛋白分子靶点发生直接作用激活肾脏细胞的铁死亡程序，并导致肾脏损伤。
在此项研究中，我们利用人肾脏胚胎293T (HEK293T) 细胞系被作为体外细胞模型，研究汞离子（Hg²⁺）和甲基汞（CH₃Hg⁺）是否会引起肾脏细胞铁死亡，及潜在的分子作用机理。我们的研究结果表明，谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPx4)和汞之间的相互作用在促进肾脏细胞脂质过氧化和铁死亡中发挥关键作用。汞暴露可以抑制肾脏细胞中唯一的脂质氧化损伤修复酶—GPx4的表达。此外，由于GPx4中的硒醇基 (-SeH) 可以与汞直接形成汞-硒键（-Hg-Se-），导致GPx4的酶活位点被抑制。硒的预暴露处理可有效提高肾脏细胞中GPx4的表达水平和酶活性，从而降低汞的细胞毒性，表明GPx4在硒-汞拮抗作用中发挥重要作用。上述发现证实了GPx4在汞诱导肾脏细胞铁死亡中的关键作用，为汞暴露导致肾脏损伤提供了新的机制解释。

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